Lynčo sindromas

Lynčo sindromas (LS) pasireiškia dėl genetinių pažaidų (mutacijų) genuose, kurie atsakingi už genetinės informacijos (DNR) klaidų taisymą (angl. mismatch repair genes – MMR). Šie klaidų taisymo genai normoje apsaugo nuo žarnyno vėžio išsivystymo. Genas yra paveldimas veiksnys, kuriame užkoduota mūsų organizmo sandaros ir veikimo ypatumai. Genai sudaryti iš genetinės medžiagos (DNR) kuri yra chromosomose. Žmogus turi 23 poras chromosomų ir kiekvienas genas turi du variantus (kopijas). Kiekvieno geno vieną kopiją (ir chromosomą) mes paveldime iš savo motinos, kitą kopiją – iš savo tėvo. Todėl, jei vienas tėvų turi pakitusią geno kopiją (turi LS), yra 50% tikimybė (50:50), kad pakitusi geno kopija gali būti perduota vaikams (tai yra atsitiktinis procesas). LS paveldėjimo tikimybė ya 50% (autosominis dominantinis būdas).

Lynčo sindromas turėtų būti įtariamas šeimose, kuriose yra giminaičių, sergančių storosios žarnos, gimdos ir kiaušidžių vėžiu keliose kartose. Tokie asmenys galėjo paveldėti pakitusią DNR pažaidų taisymo genų kopiją. Trys pagrindiniai DNR pažaidų taisymo genai – MLH1, MSH2 ir MSH6 – yra atsakingi už daugumą LS atvejų, rečiau pasitiako kitų genų – EPCAM ir PMS2 – mutacijos. Jei asmuo paveldi vieno iš minėtų genų pakitusią kopiją, ji padidina storosios žarnos vėžio ir kitų minėtų organų navikų riziką, kadangi ląstelėse DNR pažaidos nėra pakankamai ištaisomos.

Lynčo sindromą turintiems asmenims gali būti:

• storosios žarnos vėžys, kuris pasireiškia ankstesniame amžiuje (paprastai iki 50 metų, o ypač iki 45 m.)
• šeimoje yra sirgusių storosios žarnos vėžiu ankstyvame amžiuje
• šeimoje yra moterų, sirgusių gimdos vėžiu
• šeimoje yra sirgusių kitomis susijusiomis onkologinėmis ligomis, pavyzdžiui kiaušidžių, plonosios žarnos, skrandžio, inkstų ar kitų lokalizacijų navikais.
• gali būti diagnozuoti gerybiniai odos riebalinių liaukų navikai (vadinamasis Muir-Torre variantas)

LS reikėtų įtarti, jeigu yra:

• bent du giminaičiai (vienoje šeimos pusėje) sirgo storosios žarnos vėžiu
• vienam giminaičiui storosios žarnos vėžys buvo diagnozuotas ankstyvame amžiuje (iki 50 m.)
• vienoje šeimos pusėje yra buvusiu storosios žarnos ir gimdos vėžio atvejų
• trys ar daugiau giminaičiai (vienoje šeimos pusėje) sirgo LS būdingu naviku (nebūtinai tos pačios lokalizacijos)

Jei Jūs nerimaujate dėl savo šeiminės žarnyno ar gimdos vėžio istorijos (anamnezės), pasikonsultuokite su paveldimų onkologinių ligų specialistu – gydytoju onkogenetiku.  Jei įmanoma, genetinius tyrimus reikėtų pradėti nuo asmens, kuriam jau buvo diagnozuota onkologinė liga. Onkogenetinės konsultacijos metu bus patikslinta Jūsų artimųjų onkologinių ligų istorija, sudaryta genealogija, įvertinama genetinė rizika ir pasirinkti tolimesni genetiniai tyrimai.

Norint kuo tiksliau įvertinti paveldimų ligų riziką, labai svarbu žinoti tikslų amžių, kada buvo diagnozuotos onkologinės ligos artimiesiems, žinoti tikslią diagnozę ir jos medicininius aprašymus.

Kaip pasiruošti gydytojo onkogenetiko konsultacijai:

• Surinkite savo ligos istorijų išrašų kopijas. Jeigu Jums buvo diagnozuotas vėžys, į konsultaciją pasiimkite savo medicininių išrašų kopijas.
• Pasiklauskite savo artimųjų, kuriems buvo diagnozuotas vėžys. Jei Jūsų giminaitis sirgo vėžiu, pasitikslinkite ligos diagnozę. Užsirašykite tikslią diagnozę, jos nustatymo metus (amžių), gydymo pobūdį, jei įmanoma gaukite išrašų kopijas.
• Į konsultaciją galite atsivesti artimą žmogų. Kartais konsultacijos metu sužinote daug sudėtingos informacijos, todėl kitas žmogus Jums gali padėti prisiminti tai, ką buvote pamiršę.
• Konsultacijos metu klauskite, kas Jums neaišku.

Lynčo sindromas (LS) gali būti diagnozuojamas įvertinus (1) šeiminę istoriją, (2) naviko ypatumus, (3) atlikus onkogenetinį tyrimą (iš kraujo).

Šeiminė istorija. Storosios žarnos ir kitų organų vėžio diagnozė, ypač ankstyvame amžiuje, gali rodyti apie galimą LS:

• keliems giminaičiams buvo diagnozuoti LS būdingi navikai, įskaitant storosios žarnos vėžį. Kiti LS būdingi navikai yra gimdos (endometro), kiaušidžių, skrandžio, plonosios žarnos, inkstų ir kt., taip pat gerybiniai odos riebalinių liaukų dariniai.
• ankstyvas diagnozės amžius (anksčiau nei 45-50 metų).
• sergančiųjų yra keliose kartose

Gydytojai kliniškai turėtų įtarti LS jei tenkinami vadinamieji Amsterdamo II kriterijai: yra bent 3 giminaičiai sergantys storosios žarnos vėžiu arba susijusiais navikais (endometro, plonosios žarnos, šlapimtakių ar inkstų geldelių vėžys), bent dviejose kartose,vienas pacientas turi būti kitų dviejų pacientų pirmos eilės giminaitis, bent vienas navikas diagnozuotas iki 50 metų (histologiškai turi būti atmesta šeiminė polipozė (ŠAP).

Navikų ypatumų tyrimai. Jei kam nors šeimoje buvo diagnozuotas vėžys, yra įmanoma net po kelių metų įvertinti navikinę medžiagą ir nustatyti, ar liga atsirado dėl LS būdingų genų veiklos sutrikimo (atrankiniai tyrimai). Atrankiniai tyrimai gali būti dviejų rūšių:

• Imunohistocheminis (IHC) tyrimas. IHC naudojami specialūs dažai, leidžiantys įvertinti, ar navikas turi tam tikrus (MMR – angl. mismatch repair proteins) baltymus. Jeigu navike nenustatoma bent vieno MMR baltymo navike, tai gali rodyti atitinkamo geno poktytį. Toliau galima atlikti molekulinius genetinius tyrimus ir kraujo. MMR baltymų IHC tyrimas atliekamas Valstybiniame Patologijos Centre (VPC), Vilniuje.
• Mikrosatelitų nestabilumo (MSI) tyrimas. Mirosatelitai yra pasikartojančios DNR sekos. Navikai, kurie atsiranda LS turintiems asmenims, turi pakitusias (“nestabilias”) šias sekas. MSI tyrimas atliekamas VUL Santariškių klinikų Hematologijos, onkologijos ir transfuziologijos centro Molekulinės medicinos laboratorijoje.

 Teigiami IHC arba MSI tyrimo rezultatai rodo, kad navike yra sutrikusi LS sukeliančių genų veikla. Tačiau šie atrankiniai tyrimai negali padėti diagnozuoti ar atmesti Lynčo sindromo (LS), kadangi yra tiriama tik navikinė medžiaga. Esant LS, mutacijos yra visose organizmo ląstelėse, todėl reikia tirti kraują (genominę DNR). Iki 15% žarnyno vėžių turi teigiamą MSI/IHC rezultatą, tačiau nėra sukelti LS. IHC/MSI tyrimai gali padėti atrinkti tuos atvejus, kuomet reikia atlikti papildomus genetinius tyrimus.

Gydytojams: atrankiniai navikų MSI/IHC tyrimai turėtų būti atliekami, jei tenkinamas bent vienas naujausių Bethesdos kriterijų punktas:

• storosios žarnos vėžys, diagnozuotas iki 50 metų (imtinai);
• tam pačiam pacientui diagnozuoti keli sinchroniniai, metachroniniai kolorektaliniai navikai arba keli Lynch’o spektro navikai (endometro, skrandžio, kiaušidžių, kasos, šlapimtakių, inkstų geldelių, tulžies latakų, galvos smegenų navikai, riebalinių liaukų adenomos ar keratoakantomos);
• storosios žarnos vėžys, turintis MSI-H fenotipą (ryški navikinė limfocitų infiltracija, “Crohns-like” limfocitinė reakcija, mucininė/žiedinė diferenciacija ar medulinis profilis), diagnozuotas iki 60 metų (imtinai);
• pacientas sergantis storosios žarnos vėžiu ir turintis pirmos eilės giminaitį, kuriam buvo diagnozuotas Lynch’o spektro navikas; bent vienas navikas diagnozuotas iki 50 metų amžiaus;
• pacientas sergantis storosios žarnos vėžiu ir turintis du ar daugiau pirmos/antros eilės giminaičius, kuriems buvo diagnozuoti Lynch’o spektro navikai (bet kuriame amžiuje).

Onkogenetinis tyrimas įvertina Jūsų genus, kurie yra susiję su LS. Paprastai tiriami du arba trys genai (MLH1, MSH2 ir MSH6). Tyrimas pradedamas nuo asmens, kuriam jau buvo diagnozuota onkologinė liga. Paprastai onkogenetinis tyrimas atliekamas paėmus kraujo iš venos, kartais gali būti imamos burnos gleivinės nuograndos/seilės. Iš šių ėminių yra išskiriama genominė DNR ir sudėtinga įranga tiriami atitinkami genai, ieškant jų mutacijų. Genetinio tyrimo metu įvertinama, ar nėra LS lemiančių genų pokyčių (mutacijų). Onkogenetinio tyrimo rezultatai gali būti trejopi: Teigiami. Teigiami tyrimo rezultatai reiškia, kad buvo nustatyta mutacija, lemianti LS. Tačiau tai nereiškia, kad Jūs tikrai susirgsite vėžiu – tai reiškia, kad Jūsų ilgalaikė storosios žarnos vėžio rizika yra padidėjusi. Riziką tiksliau galima įvertinti žinant Jūsų šeiminę istoriją, koks genas yra pakitęs, taip pat svarbu ar Jūs reguliariai atliekate patikras, mažinančias vėžio riziką. Gydytojas onkogenetikas individualiai įvertins ir paaiškins Jūsų genetinę riziką, sudarys indivualų patikros planą. Neigiami. Neigiamas tyrimų atsakymas reiškia, kad geno mutacija nebuvo nustatyta. Jis gali būti dvejopas – neabejotinai neigiamas ir tikėtinai neigiamas. Jei Jūsų šeimoje buvo žinoma geno mutacija ir Jums atliktus prediktyvinį (ikisimptominį) onkogenetinį tyrimą mutacijos nenustatyta (neabejotinai neigiamas atsakymas), tai reiškia, kad Jūsų genetinė vėžio rizika nėra padidėjusi ir yra tokia pati kaip bendros populiacijos (t.y. kitų žmonių), todėl specifinės patikros Jums laikytis nereikia. Jei Jūs esate pirmasis asmuo, kuriam dėl reikšmingos šeiminės vėžio anamnezės buvo atliktas genetinis tyrimas, tačiau mutacija nenustatyta (tikėtinai neigiamas rezultatas), tai vis tiek galėtų reikšti, kad Jūsų rizika gali būti padidėjusi, kadangi genetinio tyrimo metu ne visuomet galima nustatyti patogeninę mutaciją. Tokiu atvejų gydytojas padės Jums pasirinkti patį tinkamiausią stebėsenos planą priklausomai nuo individualiai įvertintos genetinės rizikos pagal šeiminę anamnezę. Neaiškios reikšmės variantas. Kartais genetinio tyrimo rezultatai gali būti sunkiai interpretuotini ir apie vėžio riziką negalima vienareikšmiškai pasakyti “taip” arba “ne”. Kartais tiriant yra nustatoma neaiškaus pobūdžio genetinė variacija, kurią sunku interpretuoti ir pasakyti, ar tai patologinė mutacija, ar ne. Gydytojas onkogenetikas Jums daugiau paaiškins apie tokių tyrimų reikšmę.

Asmeninės vėžio rizikos žinojimas įgalina reguliariai atlikinėti patikras (stebėseną). Storosios žarnos vėžys gali būti visiškai išgydomas, jeigu jis nustatomas anksti.

• Žarnyno patikra. Jei asmuo turi LS lemiančio geno mutaciją, jam yra rekomenduojamos reguliarios žarnyno patikros nuo 25 m. (arba 5 metais anksčiau nei jauniausias storosios žarnos vėžio diagnozės amžius šeimoje). Jeigu Jūsų genetinis tyrimas tikėtinai neigiamas, bet yra reikšminga šeiminė anamnezė, žarnyno patikros taip pat gali būti skiriamos. Patikros yra svarbios ir tuo atveju, jei genetinis tyrimas nebuvo atliktas. Žarnyno patikra atliekama kolonoskopijos metu. Kolonoskopija yra storosios žarnos apžiūra specialiu prietaisu – kolonoskopu (specialus lankstus vamzdelis su šviesos šaltiniu gale). Kolonoskopija padeda nustatyti vėžį ankstyvoje stadijoje, kada jis dar yra pilnai išgydomas. Kartais gydytojas apžiūros metu gali paimti nedidelį audinio gabalėlį (biopsiją) tolimesniam ištyrimui per mikroskopą. Pastebėti polipai (ataugėlės, galinčios supiktybėti) procedūros metu gali būti pašalinami. Paprastai kolonoskopijos atliekamos kas 1-2 metus. Jeigu Jus pastebėsite nepaaiškinamus kraujo pėdsakus po tuštinimosi ant išmatų, juodas išmatas, užsitęsusį vidurių užkietėjimą arba vidurių laisvumą, išmatų konsistencijos pokyčius, užsitęsusį dubens ar pilvo skausmą – būtinai kreipkitės pas gydytoją.
• Kolonoskopija. Kolonoskopija paprastai atliekama ambulatoriskai ligoninėje ir trunka apie valandą. Prieš šią procdūrą reikia pasiruošti ir išvalyti žarnyną nuo turinio, tam išgeriama laisvinančiųjų vaistų. Jūsų gydytojas detaliau paaiškins kaip pasiruošti kolonoskopijai. Prieš procedūrą atliekama nejautra, kad pacientas jaustųsi patogiai. Po kolonoskopijos kažkas Jus turėtų palydėti namo, kol pasibaigs nuskausminamųjų veikimas.

• 
• Gimdos patikra. Moterims gimdos patikra susideda iš kasmetinės ginekologinės apžiūros ir transvaginalinio (vidinio) ultragarsinio tyrimo. Kas du metus tikslinga atlikti gimdos gleivinės mikrobiopsiją (mikrokiuretažą) ir įvertinti per mikroskopą. Gimdos patikra pradedama nuo 35 metų. Jei tarp patikros pastebite užsitęsusį kraujavimą iš makšties ne mėnesinių metu, nepaaiškinamą dubens skausmą – kreipkitės pas gydytoją.
• Kiaušidžių patikra. Kiaušidžių vėžio rizika esant LS gerokai mažesnė nei žarnyno ar gimdos vėžio. Kiaušidžių patikrai nuo 35 metų kas metus atliekama transvaginalinis (vidinis) ultragarsinis kiaušidžių tyrimas bei žymens CA-125 tyrimas iš kraujo.
• Skrandžio patikra. Jei Jūsų giminaičiai sirgo skrandžio vėžiu, Jums tikslinga reguliariai kas du metus atlikti skrandžio endoskopinį tyrimą (gastroduodenoskopiją). Taip pat reikia atlikti skrandžio bakterijos Helicobacter pylori testą, kadangi ši bakterija skatina vėžinius procesus. Jei yra randama skrandžio bakterija, ji nesunkiai sunaikinama išgėrus antibiotikų kursą – juos skiria šeimos gydytojas.
• Inkstų ir šlapimtakių patikra. Jei Jūsų giminaičiai sirgo inkstų arba šlapimtakių vėžiu, tikslinga periodiškai atlikti kasmetinį pilną šlapimo tyrimą (su įvertinimu per mikroskopą).

Jeigu Jums nustatė storosios žarnos vėžį kolonoskopijos metu, greičiausiai jis buvo diagnozuotas ankstyvose stadijose. Tai reiškia, kad ligą galima visiškai išgydyti. Kita vertus, yra žinoma, kad esant LS, storosios žarnos vėžio prognozė yra geresnė, todėl jei yra įtariamas ar patvirtintas genetiškai Lynčo sindromas, storosios žarnos vėžio ankstyvų stadijų atvejais chemoterapinis gydymas dažniausiai nėra skiriamas.

Storosios žarnos vėžio pagrindinis gydymas yra chirurginis, kuomet operacijos metu pašalinamas navikas. Esant LS, paprastai operacijos metu pašalinama didesnė žarnyno dalis, kadangi yra ligos atsikartojimo rizika. Priklausomai nuo ligos stadijos, papildomai gali būti skiriama chemoterapija.

Gydant gimdos vėžį yra pašalinama gimda (histerektomija), paprastai kartu su kiaušidėmis (ooforektomija). Papildomai gali būti skirtas spindulinis gydymas (radioterapija).

Kuo anksčiau nustatoma onkologinė liga, tuo lengviau ją yra išgydyti ir išvengti komplikacijų.

LS turintiems asmenims kartais gali būti rekomenduojama profilaktinis storojo žarnyno ar jo dalies pašalinimas. Tai rekomenduotina tuomet, kai LS asmeniui storosios žarnos vėžys jau buvo išsivystęs daugiau nei vieną kartą.

Suplanavusioms šeimą (t.y. daugiau neplanuojančioms turėti vaikų) LS turinčioms moterims gali būti rekomenduojama šalinti gimdą ir kiaušides apie 45-50 metus dėl padidėjusios šių organų supiktybėjimo rizikos. Ši rizika priklauso ir nuo to, koks genas yra pakitęs (MLH1, MSH2 ar MSH6).