Tuberozinė sklerozė

Tuberozinė sklerozė pasireiškia dėl paveldėtos arba sporadinės TSC1 geno (koduoja baltymą hamartiną) arba TSC2 geno (koduoja baltymą tuberiną) mutacijos. Abu šie baltymai (hamartinas ir tuberinas) yra svarbūs ląstelių proliferacijai ir diferencijacijai ir tuo galima paaiškinti, kodėl sergant šia liga, pažeidžiama tiek daug įvairių organų.

Tuberozinė sklerozė yra genetinis sutrikimas, kuris gali būti paveldimas autosominiu dominantiniu būdu. Tai reiškia, kad tėvų, kurie turi 1 pažeisto arba mutavusio geno mutaciją, palikuonims bus 50% rizika susirgti šia liga. Tam, kad pasireikštų TSK požymiai, užtenga vienos geno (TSC1 arba TSC2) mutacijos (heterozigotinėje būklėje).

Svarbu, kad net 2/3 (75%) pacientų tuberozinė sklerozė pasireiškia dėl sporadinių mutacijų kuomet giminaičiai nėra sirgę šia liga, vis dėlto 1/3 atvejų liga yra paveldima.

Sporadiškai tuberozinė sklerozė pasireiškia dėl sporadinių genų mutacijų, atsirandusių gametose (lytinėse ląstelėse) apvaisinimo metu arba iš kart po kiaušialąstės apvaisinimo. Šiek tiek daugiau šeimyninių  (paveldimų) TSK atvejų pasitaiko esant TSC1 mutacijomis, o sporadiniais atvejais dažniau būna TSC2 geno mutacija (žr.  lentelę). Maždaug 15-20% pacientų atitinka TSK klinikinius diagnostinius kriterijus, bet neturi TSC1 arba TSC2 mutacijų. Tokiais atvejais liga būna lengvesnė nei tais atvejais, kai mutacijos aptinkamos.

TSC1 ir TSC2 savybės
	TSC1	TSC2
Baltymas	Hamartinas	Tuberinas
Sporadinių mutacijų dažnis	10%‑15%	75%‑80%
Paveldėjimo giminėje dažnis	15%‑30%	?
Fenotipas	Lengvas	Sunkus

TUBEROZINĖS SKLEROZĖS KOMPLEKSO (TSK) POŽYMIAI IR SIMPTOMAI

Pediatrai ir dermatologai dažnai būna pirmaisiais sveikatos priežiūros specialistais, kurie pamato vaiką, kuriam yra tuberozinė sklerozė. Kita vertus, TSK požymiai labai įvairūs, būti skirtingo sunkumo ir gali pasireikšti įvairiame amžiuje (ir suaugusiems). Išsiaiškindamas išsamią paciento ir jo šeimos istoriją bei atlikdamas išsamų paciento fizinės būklės tyrimą, pediatras ar dermatologas gali anksti pastebėti požymius ir būdingus simptomus, dėl kurių galima įtarti, kad pacientui yra tuberozinė sklerozė.

Vaikams, kuriems yra TSK, dažnai pasireiškia simptomų derinys, įskaitant dažnus neurologinius, dermatologinius (odos) ir kardiovaskulinius (širdies sistemos), bet nebūtinai vien tik šių organų sistemų simptomus.

TSK klinikinės išraiškos būna labai įvairios dėl to, kad įvairiose sistemose esantys pokyčiai būna skirtingų stadijų, o pačiai ligai būdingas požymių variabilumas (net toje pačioje sergančiųjų šeimoje). Iš pradžių dažniausiai pasireiškia neurologinis (dažnai traukuliai ar priepuoliai kūdikystėje) ar dermatologinis (pvz., hipopigmentinės dėmelės) pažeidimas. Jeigu yra didelis įtarimas, kad pacientui yra TSK, reikia įvertinti, ar nėra kitų organų patologijos požymių (žr. paveikslėlį).

TSK gali būti diagnozuojama dvejopai: kliniškai (tenkinant griežtus kriterijus – žr. žemiau) ir/arba genetiškai (t.y. nustačius patogeninę TSC1 ar TSC2 geno mutaciją).

A. KLINIKINĖ TSK DIAGNOZĖ

Vienintelio požymio, kuris pasireikštų visiems paveiktiems pacientams, nėra, todėl diagnostinis procesas yra gana sudėtingas. Siekiant išspręsti šia problemą, 1998m. įvairių specialybių gydytojų JAV Nacionalinio sveikatos instituto (NIH) susitarimo konferencijoje šio sutrikimo klinikiniai požymiai buvo suskirstyti į pagrindinius ir papildomus kriterijus, vadinamus Gomez’o kriterijus.  Pagrindinių požymių ir simptomų specifiškumo TSK laipsnis yra labai didelis, o papildomi požymiai ir simptomai yra mažiau specifiški (pagalbiniai).

Tikslią TSK diagnozę nustatyti gali tik gydytojai specialistai. Atsižvelgiant į kriterijus, siekiant nustatyti tikslią (definityvią, neabejotiną) TSK diagnozę, pacientui turi būti nustatyti 2 pagrindiniai požymiai (pvz., tuberozinius žievės mazgelius ar SEGLA, kurie diagnozuojami atliekant smegenų magnetinio rezonanso tomografiją [MRT]), arba 1 pagrindinis ir 2 papildomi požymiai (pvz., konfeti pobūdžio odos pažeidimas, dantų emalio duobelės) (žr. lentelę). TSK diagnozė yra tikėtina, jeigu pacientui yra 1 pagrindinis ir 1 papildomas požymiai, ir TSK diagnozė yra galima, jeigu pacientui yra arba 1 pagrindinis, arba 2 ar daugiau papildomų požymių. TSK diagnozę paprastai patvirtina vaikų neurologas, atsižvelgdamas į kitų specialistų (dermatologų ir/ar genetikų) konsultacijų išvadas.

Lentelėje išvardinti pagrindiniai ir papildomi TSK požymiai, pagal modifikuotus Gomez’o kriterijus.

Lentelė. Modifikuoti diagnostiniai Gomez’o kriterijai, skirti TSK diagnozuoti

Pagrindiniai („didieji“) požymiai 1) Tuberozinis žievės mazgelis * 2) Subependiminis mazgelis 3) Subependiminė gigantiškųjų ląstelių astrocitoma 4) Inkstų angiomiolipoma (AML) † 5) Limfangiomiomatozė (LAM) † 6) Širdies rabdomioma (vienintelė arba dauginės) 7) Veido angiofibromos arba plokštelės kaktos srityje 8) Netrauminė nago arba šalia nago esančio audinio fibroma 9) Hipopigmentinės dėmelės (3 ar daugiau) 10) Šagrenės odos plotai (jungiamojo audinio apgamas) 11) Dauginės tinklainės hamartomos

Papildomi („mažieji“) požymiai 1) Kaulo cistos § 2) Konfeti tipo odos pažeidimai 3) Dantenų fibromos 4) Dauginiai, atsitiktiniu būdu pasiskirstę dantų emalio įdubimai 5) Hamartomatoziniai tiesiosios žarnos polipai 6) Galvos smegenų baltosios medžiagos radialinės migracijos linijos *§ 7) Ne inkstų audinio hamartoma ‡ 8) Achrominės tinklainės dėmės 9) Dauginės inkstų cistos ‡

Neabejotina (tiksli) tuberozinės sklerozės komplekso diagnozė Arba 2 pagrindiniai, arba 1 pagrindinis ir 2 papildomi požymiai

Tikėtina tuberozinės sklerozės komplekso diagnozė 1 pagrindinis ir 1 papildomas požymis

Galima tuberozinės sklerozės komplekso diagnozė Arba 1 pagrindinis, arba 2 ar daugiau papildomų požymių

* Kai galvos smegenų displazija ir galvos smegenų baltosios medžiagos migracijos linijos pasireiškia kartu, jas geriau vertinti kaip 1 nei 2 TSK požymius. † Jeigu pasireiškia ir LAM, ir inkstų AML, prieš patvirtinant tikslią diagnozę, reikia nustatyti kitus TSK požymius. ‡ Rekomenduojamas histologinis patvirtinimas. § Pakanka radiografinio patvirtinimo.

B. GENETINĖ TSK DIAGNOZĖ

Genetiškai TSK diagnozuojama, kuomet nustatotma patogeninė TSC1 ar TSC2 geno mutacija. Genetinis tyrimas atliekamas po specializuotos gydytojo genetiko (onkogenetiko) konsultacijos, kuris skiria ir interpretuoja tyrimą. Šiuos tyrimus tikslinga atlikti, jei pacientui yra tenkinami klinikiniai TSC įtarimo kriterijai (žr. aukščiau). Genetinės TSC1/2 genų mutacijos nustatomos apie 80% atvejų, jei yra tenkinami neabejotinos TSC kriterijai (kitais atvejais mutacijos nustatomos dar rečiau), todėl jei TSC yra diagnozuota kliniškai, o mutacijų neaptinkama, vis tiek laikomasi klinikinės TSC diagnozės fakto. Genetinio TSC1/2 tyrimo ribotas jautrumas yra dėl ligos genetinės įvairovės (pvz. galimo mozaikiškumo) ir technologinių apribojimų (iki 15% atvejų gali lemti stambus genominiai persitvarkymai, kuriems aptikti reikia papildomų metodų).

Genetinio TSC1/2 tyrimo ir specializuotos onkogenetinės konsultacijos nauda:

• nustatyta mutacija galutinai patvritina TSK diagnozę
• suteikia daugiau informacijos apie ligos eigą ir prognozę
• nustačius patogeninę mutaciją yra įmanoma atlikti ikisimptominį tyrimą kitiems giminaičiams, išaiškinant tuos, kuriems reikalinga tolimesnė specifinė patikra ir priežiūra (mutacijų nešiotojai), o taip pat mutacijos neturinčius asmenis, kuriems patikros netikslingos. Kadangi TSK dažnai (75%) būna sporadinė (dėl naujai de novo įvykusių mutacijų), nustačius mutacijas vaikui, tikslinga po to ištirti tėvus.
• suteikiama genetinės prognozės informacija kitiems palikuonims
• nustačius mutaciją, yra įmanoma atlikti prenatalinę ar preimplantacinę diagnostiką ateities palikuonims (išvengti TSK paveldejimo)
• suteikiama svarbi informacija dėl tolimesnio medikamentinio gydymo pasirinkimo (mTOR inhibitoriais)